漫談「超級細菌」的「噬菌體療法」(Phage Therapy)

漫談「超級細菌」的「噬菌體療法」(Phage Therapy)

                                                                                                   黃慶三 (01/20/2018)Ref

https://blog.xuite.net/cshuang2/twblog/560742894

https://www.blogger.com/blog/post/edit/454728011467657702/863027114007363311

【前言：拙作《粉紅胡椒 (Pink peppercorn) 》http://cshuang2.blogspot.com/2017/09/pink-peppercorn.html 曾略談「巴西胡椒樹」果實萃取液，能夠使用不同的途徑或方式，來應付對抗生素有抵抗力的細菌或「超級細菌」(Superbugs) 的感染。「超級細菌」是個可怕的病菌，目前還沒有良好的對策。因農業長期使用大量的抗生素 (約全量的 3/4)，引致許多「超級細菌」的產生及感染，筆者借此「漫談」一下曾被「遺忘」百年的療法，「噬菌體療法」(Phage Therapy)。】

 噬菌體及其生命週期 (Wikipedia)

攻擊 E. coli的噬菌體 (Nicola Twilley)¹

            

2017年底--2018年初，時代雜誌 (Time, Vol.190, No.27-28, December 25, 2017/January 1, 2018, pp.54-59) 有則《超級細菌之戰》(“The War on Super Bugs,” by Alexandra Sifferlin) 的報導。² 這則報導記述 2017年底發生的兩、三個受到超級細菌感染的病例，如何使用已被「遺忘」百年的療法來治癒 (“How A Forgotten 100-Year-Old Therapy is Saving Lives”)。這方法是選用適當的「噬菌體」(Bacteriophage，即 Bacteria-eater，簡稱Phage)，把感染的「超級細菌」殲滅掉，使病人恢復健康。這種治療方法稱為「噬菌體療法」(Phage therapy)。

「噬菌體」是種過濾性病毒 (Virus)，體積極小，需用電子顯微鏡才能看見。它們無所不在，是最好的細菌攻擊者 (Bacteria fighters)。科學家估計，這類「噬菌體」的種類，超過無法算清的數字 (10³¹)，³ (即10 million trillion trillion—一個 trillion = 1 x 10¹²)，約為細菌數目的10倍，⁴ 比世界上所有其他生物數目的總和還多。

「噬菌體」的特性是它的某一菌株 (Strain)，只會攻擊特別一類細菌 (例如某種「超級細菌」，而不會攻擊其他的細菌)，直到所有的、想消滅的「超級細菌」都消滅為止 (所謂的「抗生素」則可能把好的細菌也攻擊、消滅)。「噬菌體」會把它自己的 DNA，注入細菌的細胞裡，極迅速的繁殖增生 (例如每20分鐘可增生100個噬菌體)，³直到這個細菌本身因容納不下所增生的「噬菌體」而爆裂死亡。這時所增生、逃逸出來的「噬菌體」，又會攻擊其他活的「超級細菌」，直到所有的細菌都爆裂死亡，而使病人恢復健康。

這方法是1915 年一位英國人Frederick Twort (或說是1917 年一位法國人Félix d’Herelle) 所發現，而在1920至1930年代，在美國及世界上應用於細菌的感染。但當時醫學界，對於這種療法就有分歧的意見，那時還沒有DNA的知識，加上也發生個人攻擊、自尊心的作祟、誰是最先的發現者、甚至國際間的政治因素等原因，還有噬菌體是種蛋白質，可能引起某些人的敏感反應，而導致中止這種治療方法的使用。惟東歐一些國家，例如蘇俄、喬治亞、波蘭等國，仍然繼續使用它。1940、1950年開始的冷戰時代，西方醫學界的最新款藥物都不能進口到共產國家，因此這些國家的科學家們，在鐵幕 (Iron curtain) 後面就努力研究開發、使用「噬菌體療法」，其科技也沒在西方科學家的「雷達網」上出現。

1851年，達爾文10歲的女兒 Anne Elizabeth Darwin，因猩紅熱 (Scarlet fever) 的感染而死亡。這是種A型鏈球菌 (Group A Streptococcus) 的感染，通常影響5至15歲的孩童。假如當時就有「抗生素」，他的女兒即可治癒。「抗生素」是由細菌或黴菌所產生的複合物，這複合物可以殺死、或抑制其他微生物的繁殖。這現象人類很早就已知曉，例如古埃及人就曾以發黴的麵包所搗碎的麫糊，裹住傷口，但第一個真正的抗生素藥物，盤尼西林 (Penicillin)，於1928年才由蘇格蘭科學家 Alexander Fleming所發現。即Anne Darwin早生了約70年。盤尼西林是由Penicillium chrysogenum 這種黴菌所生產，而這種黴菌常可於食物，或其廢棄物 (Waste) 中發現。

盤尼西林是最初有效的抗生素之一，於1942年開始用來治療葡萄球菌 (Staphylococcus) 及鏈球菌 (Streptococcus) 的感染，尤其第二次世界大戰期間，拯救了不少生命，目前也仍在使用中。此外，1940至 1950年代，許多抗生素的發現及大量的生產製造，加上抗生素使用的方便及藥效，使西方醫學界轉移治療方法，即改用抗生素，而放棄「噬菌體療法」的應用。目前美國醫生一年所開的抗生素藥單，超過266百萬 (Million) 張。就因抗生素長期的大量使用 (這是指病人，但農業上使用得更多--請見下述)，而產生不少對抗生素有抵抗力的「超級細菌」。

細菌有「基因水平轉移」(Horizontal gene transfer—HGT) 或稱「基因側向轉移」(Lateral gene transfer—LGT) 的能力或特性，即細菌能將遺傳物質傳遞給其他細胞，而非其子代的轉移過程 (「噬菌體」也有 HGT或LGT的能力)。通常所謂的「基因垂直傳遞」(Vertical gene transfer—VGT)，則是生物由其祖先繼承遺傳物質。細菌這種「基因水平轉移」的能力或特性，猶如「基因工程」(Gene engineering) 的人工基因水平轉移一般，由於「攝取」的新基因或其組合，使細菌具有分解新型藥物或化學品的能力，例如抗生素或殺蟲劑等，而使某些細菌變成「超級細菌」的主因。

世界上大約3/4的抗生素都使用於農業上，尤其養殖業及畜牧業。1950年代，牛、豬、雞等養殖、畜牧業，給與這些動物少量的抗生素，並不是為了治病，而是做為飼料的增補物 (Supplements)。如此這些動物可以長得更快、更大。其原因過去並不真正明白。抗生素當然可降低這些動物生病的可能性，但長得更快、更大，必有其他原因。

2012年8月，New York University School of Medicine的 Ilseung Cho等，發表一篇論文，闡述飼與少量抗生素做為增補物的實驗室老鼠，會比其他給予同量食物，但沒加抗生素的一群 (Control group) 長得更快，更大，甚至得了肥胖症 (Obesity)。⁵ 其原因是抗生素把一些老鼠消化系統中，能有效的消化掉熱量的細菌消滅了，以致於這些老鼠能從等量的食物中，吸收更多的熱量，而長得更快、更大，甚至造成了肥胖症。

事實上，有些果樹也使用抗生素，例如使用鏈黴素(Streptomycin)、土黴素 (Oxytetracycline)、或春雷霉素 (Kasugamycin)來控制蘋果及梨子的火疫病 (Fire blight，病菌為Erwinia amylovora)。^6,7,8 2014 年10月以前，「有機果園」也使用抗生素來控制這疾病 (但只在果樹生長果實前施用)。⁹火疫病已有長久的歷史，它在1780年就已被發現。目前火疫病菌對鏈黴素也開始有了抵抗性。⁶

另一種使用抗生素的水果為奇異果 (Kiwifruit)。2010年11月在紐西蘭 (New Zealand) 首度發現了「奇異果細菌性潰瘍」(Bacterial canker of kiwifruit)。這種病害是由於丁香假單胞菌類 (Pseudomonas syringae pv. actinidiae –簡稱 Psa) 的感染。這種細菌對人類或動物無害，也不會造成其他植物的損傷，而只攻擊奇異果藤，導致植株的死亡。¹⁰目前惟一直接有效的拯救方法是濆灑抗生素，例如鏈黴素，否則這疾病，可能完全打垮整個紐西蘭的奇異果業。 ¹¹   

長期、固定的飼予或濆灑抗生素的動物或果樹，其本身所含有的有些微生物、細菌，遲早會產生抗藥性，而會演變成所謂的「超級細菌」。這些動物的排洩物，或從果樹因雨水或灌溉水的沖刷，可能汙染農作物的灌溉水源，於是食用沒好好、正確準備的肉類、生菜、水果，都有可能被傳染上了「超級細菌」；或因食用殘留的抗生素，加上個人因治病而使用的抗生素，都有可能影響人身已有的有害細菌，而演變成「超級細菌」。這被傳染上了「超級細菌」的個人，會再傳染給家人，和其他接觸的人群。又因「超級細菌」引致的病人，在醫院中，會傳染給本已生病、抵抗力已較弱的其他病人、或醫護人員。

就因這些「超級細菌」對抗生素已有抵抗力，萬一病人感染到這種細菌，醫療人員常常束手無策，有時只能眼睜睜的看著病人垂危、死亡。就因百年來，「噬菌體療法」在美國已不再使用，加上過去對於這種療法的成見 (還有當時並無 DNA的知識或了解)，也沒繼續的研究或發展，所以目前美國FDA還沒准許這種療法的使用，只能在特別情況下，以 「緊急研究用的新藥」(Emergency investigational new drug) 為名，特別申請、批准後，(可說是在「生死關頭」、「束手無策」的情況下)，才能使用。

2016 年，University of California, San Diego (UCSD) 曾以「噬菌體療法」治癒一位感染「超級細菌」的病人後 (“How Sewage Saved My Husband's Life from a Superbug | Steffanie Strathdee”---筆者誌: 所用的噬菌體是從汙水裡分離出來；又Strathdee本人是UCSD的 Associate Dean of Global Health Sciences，為預防HIV的專家，對「噬菌體療法」也頗有研究)，¹² 又以同樣的方法治療三個病人，其中有兩個看來效果良好。

2017年11月，一位25歲年青女性，在University of Pittsburg Medical Center，因無法控制所感染的「超級細菌」，而求救於 UCSD。在UCSD的專家協助下，從馬利蘭的一個實驗室找到可以克制使她生病「超級細菌」的「噬菌體」，11月14日下午四點鐘，送到匹茲堡去，施用於這位年輕女病人。可惜已經太遲了，第二天病人就已去世。正如UCSD的專家所說的，「我們晚了兩天」。

目前美國每年約有兩百萬人受到「超級細菌」的感染，估計有23,000人因而喪生。² 原是看來沒有任何問題的紙張割傷 (Paper cut)，或小孩較常發生的中耳炎，就因許多「超級細菌」的存在，而可能造成致命的問題。有人估計，2050年時，可能會有一千萬人，因「超級細菌」的感染而喪生。⁴要研究製造新而有效的抗生素並不容易，細菌卻可能於一年之後，產生抵抗力。

所以如果有完整的臨床實驗，了解「噬菌體療法」施用的各層面，以及一些目前仍未得到正確解答的問題，並設有完整的「噬菌體銀行」，以及準確、快速的「配對」(Matching) 方法，那麼「噬菌體療法」將會有更好的成功率，拯救更多的生命。就如University of New Zealand 教授Hendrickson所說，噬菌體是對抗超級細菌的「自然殺手」 (Phages: Nature’s Ninjas)。⁴

2018年，美國將有兩家小的生物科技公司，開始做「噬菌體療法」的臨床實驗，²希望能解答一些這種療法的問題，而能縮短診斷及配對的時間，而能更有效的利用這種利器，來應付愈來愈多的「超級細菌」感染。當然也希望FDA在完整的臨床實驗後，可以正式的批准它的應用。法國目前正以「噬菌體」放置於繃帶上，做為預防灼傷病患感染的臨床實驗中。⁴ 希望這臨床實驗會有良好的結果，也帶來更多對「噬菌體療法」的了解和應用。

Reference:

1.      Twilley, Nicola, Inside the World of Viral Dark Matter. The New Yorker, February 6, 2015. https://www.newyorker.com/tech/elements/phage-killer-viral-dark-matter

2.      Sifferlin, Alexandra, “The War on Super Bugs.” Time, Vol.190, No. 27-28, Dec 25, 2017--Jan 1, 2018. pp.54-57.

3.    Forest Rohwer, Merry Youle,Heather Maughan, Nao Hisakawa, Life in Our Phage World. A Centennial Field Guide to the Earth’s Most Diverse Inhabitants. Wholon, SanDiego, CA. Dec. 2014, June 2015.

4.      Hendrickson, Heather, Phages:Nature's Ninjas in the battle against Superbugs | Heather Hendrickson | TEDxTauranga. Retrieved January, 13, 2018..             https://www.youtube.com/watch?v=p2ngpKBPfF8

5.      Cho, Ilseung , et al., Antibiotics in early life alter the murine colonic microbiome and adiposity. Nature. 2012:488(7413):621-626.            http://library.med.nyu.edu/api/publications/?person=choi01&sort=display_rank

6.      Johnson, Kenneth B., Fire blight of apple and pear. Oregon State University. Updated 2015.             http://www.apsnet.org/edcenter/intropp/lessons/prokaryotes/pages/fireBlight.aspx

7.      Pear Disease - Fire Blight. PennState Extension. Updated October 19, 2017.    

https://extension.psu.edu/fire-blight-of-pear

8.      Fire Blight Control in Organic Apples and Pears. Washington State University. Jan 17, 2018. http://www.tfrec.wsu.edu/pages/organic/fireblight

9.      Zerbe, Leah, Antibiotics in Apple Orchard:  What You Need to Know. Organic Life.            https://www.rodalesorganiclife.com/food/antibiotics-in-apples

10.  Psa-V. Kiwifruit Vine Health. Retrieved January 17, 2018.

http://www.kvh.org.nz/about_psa

11.  Suo, Jenny, Concerns over antibiotic spray used on Kiwifruit. Newshub, New Zealand. 05/09/2011.

http://www.newshub.co.nz/business/concerns-over-antibiotic-spray-used-on-kiwifruit-2011090517

12.  Strathdee, Steffanie, How Sewage Saved My Husband's Life from a Superbug | TEDxNashville. Retrieved January 13, 2018.              https://www.youtube.com/watch?v=AbAZU8FqzX4